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Darmkrebs

DNA im Blut als Prognosemarker

Die Menge zirkulierender Tumor-DNA zu Therapiebeginn eignet sich bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die mit einem Tyrosinkinasehemmer behandelt werden, wohl als Prognosemarker.

Von Peter Leiner

Mutationen, die sich anhand im Plasma zirkulierenden Tumor-DNA auffinden lassen, haben offenbar einen prognostischen Wert.

© psdesign1 / fotolia.com

BARCELONA. Das Interesse an der diagnostischen Verwertung im Plasma frei zirkulierender Tumor-DNA ist in den vergangenen Jahren deutlich gestiegen.

Anhand der Daten der placebokontrollierten CORRECT-Studie (Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer) bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom überprüfte eine internationale Gruppe von Onkologen um Dr. Josep Tabernero von der Universität in Barcelona die klinische Wirksamkeit des Multikinasehemmers Regorafenib in Subgruppen, die anhand von Tumormutationen oder Proteinen im Plasma definiert waren (Lancet Oncol 2015; online 13. Juli).

Die CORRECT-Studie mit insgesamt 760 Patienten lieferte die für den Kinasehemmer zulassungsrelevanten Daten.

KRAS-Mutation am häufigsten

Von mehr als 500 Patienten der Studie wurde in der aktuellen Untersuchung sowohl die DNA aus dem Plasma isoliert als auch die Konzentration von 15 verschiedenen Proteinen gemessen, etwa VEGF, Makrophagen-CSF, TIE-1 und Von-Willebrand-Faktor.

Auf der Basis des Mutationsstatus, der Menge an zirkulierender DNA und der Proteinkonzentration im Blut überprüften die Ärzte in der retrospektiven Studie die Korrelation mit dem Gesamtüberleben und dem progressionsfreien Überleben.

Für die Mutationsanalyse wurden die Gene (Protoonkogene) KRAS, BRAF und PIK3CA zu Beginn der Studie unter die Lupe genommen. Analysiert wurden sie mithilfe der BEAMing-Methode, eine spezielle Form der Polymerasekettenreaktion (PCR).

Damit lässt sich ein mutiertes Allel unter 10.000 Wildtyp-Allelen aufspüren. Mutationen in allen drei Genen haben bekanntlich onkogenes Potenzial. Die Gesamt-DNA-Menge im Plasma wurde durch die LINE-1-PCR gemessen.

Die Häufigkeit von Mutationen der drei Gene in der Studiengruppe war recht unterschiedlich. Am häufigsten traten die KRAS-Mutationen auf, und zwar bei 349 der 503 Patienten (69 Prozent).

81 Patienten (17 Prozent) hatten PIK3CA-Mutationen und nur 17 Patienten (3 Prozent) BRAF-Mutationen. Weil Letztere so selten waren, wurde damit keine Korrelationsanalyse vorgenommen.

Überlebensvorteil mit Regorafenib

Wie aus der Auswertung der Daten hervorgeht, haben Mutationen beziehungsweise Wildtypmerkmale, die sich anhand der zirkulierenden Tumor-DNA auffinden lassen, einen prognostischen Wert.

Während die Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben in der gesamten Studiengruppe - als Patienten mit und ohne Mutationen - unter Regorafenib im Vergleich zu Placebo bei 0,77 (95%-Konfidenzintervall zwischen 0,64 und 0,94) lag, ermittelten die Wissenschaftler für Patienten mit nicht mutiertem KRAS einen niedrigeren Wert (HR: 0,67 (95%-Konfidenzintervall zwischen 0,41 und 1,08).

Die Wahrscheinlichkeit, mit dem Kinasehemmer zu überleben, war somit größer. Bei Patienten mit KRAS-Mutation lag die HR etwas höher (HR: 0,81; 95%-Konfidenzintervall zwischen 0,61 und 1,09). Der Unterschied zwischen diesen beiden Werten war jedoch nicht signifikant.

Die HR-Werte im Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben nach Analyse des PIK3CA-Gens lagen bei 0,75 (nicht mutiert) und 0,84 (mutiert).

Noch deutlicher erbrachten die Ergebnisse der Genanalysen beim KRAS- und PIK3CA-Gen im Zusammenhang mit dem progressionsfreien Überleben einen Vorteil für die Behandlung mit Regorafenib im Vergleich zu Placebo.

TIE-1 als Biomarker?

Nicht unerwartet korreliert noch deutlicher der Nachweis von frei zirkulierender Tumor-DNA mit dem Gesamtüberleben.

Die Wahrscheinlichkeit zu überleben ist der Studie zufolge bei hohen DNA-Konzentrationen im Plasma signifikant geringer als bei niedrigen, sowohl unter Placebo als auch unter Regorafenib (HR mit dem Kinasehemmer: 0,34; 95%-Konfidenzintervall zwischen 0,25 und 0,47).

Wie Tabernero und seine Kollegen berichten, war schließlich das Protein TIE-1 nach univariater Analyse der einzige Biomarker, der bei hohen im Vergleich zu niedrigen Konzentrationen mit einem verlängerten Gesamtüberleben assoziiert war. Dieser Zusammenhang verlor seine Signifikanz allerdings wieder bei der multivariaten Analyse.

Pharmaforschung

Sanofi investiert in die Onkologie

Sanofi nimmt viel Geld in die Hand, um auf dem Gebiet der Immunonkologie Schritt zu halten. Jüngste F&E-Partner sind Regeneron, Evotec und Apeiron.

PARIS. 

Projekte zur Immunonkologie haben bei forschenden Pharmafirmen derzeit einen besonders hohen Stellenwert. Auch bei Sanofi. Das Unternehmen hat jetzt gleich zwei neue Allianzen geschlossen:

- Mit dem langjährigen F&E-Partner Regeneron wurde eine milliardenschwere Zusammenarbeit zur Entdeckung, Entwicklung und dem Vertrieb neuer Krebs-Antikörper vereinbart.

Unter anderem wollen beide Unternehmen einen PD1 ("programmed death 1")-Blocker (REGN2810) weiterentwickeln, der sich derzeit in der klinischen Phase I befindet.

Sanofi zahlt an Regeneron 640 Millionen Dollar im Voraus. Eine weitere Meilensteinzahlung über 375 Millionen Dollar soll in Abhängigkeit erster Umsätze mit einem PD1-Inhibitor fließen.

Darüber hinaus will Sanofi 750 Millionen Dollar in Machbarkeitsstudien zur Immunonkologie investieren, Regeneron wird 250 Millionen Dollar dafür aufbringen. Zur Entwicklung des PD1-Hemmers REGN2810 bringen beide Unternehmen jeweils 325 Millionen Dollar auf.

- Mit dem Hamburger Forschungsdienstleister Evotec und dem Wiener Biotech-Start-up Apeiron Biologics wurde eine Kooperation zur Entwicklung niedermolekularer immunonkologischer Therapien vereinbart. Sanofi wolle das Forschungsprogramm zunächst zwei Jahre lang finanzieren, heißt es.

Quelle / Volltext aerztezeitung